2025 年は、腫瘍ペプチド薬の開発における集中的な進歩の時期となります。 「創薬不可能な」標的を標的とする環状ペプチドから、免疫調節と光線力学療法の二重機能を持つ短いペプチド、そして細胞膜タンパク質を分解する LYTAC ペプチドシステムに至るまで、一連の進歩により、がん治療における「ペプチド薬」の役割が再構築されています。-ペプチド薬は、もはや抗体の安価な代替品ではなく、独立した論理的に一貫した治療ツールボックスになりつつあります。
I. 環状ペプチド: 「薬剤不可能」の壁を突破する
環状ペプチドは、タンパク質-タンパク質相互作用（PPI）ターゲティングの分野で最も注目されている分子タイプになりつつあります。従来の線状ペプチドと比較して、環状構造により、より強い代謝安定性、より高い標的親和性、より優れた膜透過性が得られます。
パルラチド (LUNA18) は、この傾向の代表的な分子です。中華製薬が開発したこの環状ペプチドは、RAS-SOS1 相互作用を直接標的にしており、RAS は長い間「治療不可能な」標的のベンチマークと考えられてきました。 LUNA18 は現在、第 I 相臨床試験 (NCT05012618) 中であり、経口単独療法およびセツキシマブとの併用療法として評価されています。
神経膠芽腫の分野では、VT1021 (638.76 Da 環状ペプチド) は CD36/CD47 免疫チェックポイント軸を標的とし、現在第 III 相試験 (NCT03970447) で評価中です。この分子は血液脳関門を通過し、神経膠芽腫に特有の免疫抑制微小環境を調節することができ、この分野における新しい治療法の緊急のニーズに応えます。
ゼレネクチド ペベドチン (BT8009) は、環状ペプチド技術-二環状ペプチド-薬物結合体の進化における別の方向性を示しています。この分子はネクチン 4 を発現する腫瘍を標的とし、尿路上皮癌におけるその有効性が現在第 III 相試験 (NCT06225596) で評価されています。二環式ペプチド構造は、環状ペプチドの標的化の利点を保持しながら、より強固な立体構造を提供するため、薬物動態特性の最適化に有益です。
II. PDC: 薬物を正確に殺すための新しいプラットフォーム
ペプチド ドラッグ コンジュゲート（PDC）は、がんの標的療法においてますます重要な役割を果たしています。{0} ADC と比較して、PDC は分子量が小さいため (通常、ADC の約 150 kDa に対して 2 ～ 10 kDa)、その結果、腫瘍浸透性が向上し、免疫原性リスクが低くなります。
トリプルネガティブ乳がん（TNBC）の分野では、研究者らは TROP2 を標的とする環状ペプチド PDC のクラスを開発しました。{0} TROP2 は、さまざまな上皮悪性腫瘍で過剰発現される膜貫通型糖タンパク質であり、腫瘍浸潤性および予後不良と関連しています。ファージディスプレイスクリーニングによって得られたTROP2-結合環状ペプチドは、アラニンスキャニング最適化後、アポトーシス促進ペプチドまたはMMAEと結合し、TROP2高発現TNBC細胞においてIC50 25.6nMの細胞毒性を達成したが、TROP2低発現細胞または正常細胞においてはほとんど毒性を示さなかった。
別の研究では、研究者らは、RGD- ターゲティング ペプチドをジスルフィド結合を介してドセタキセル（DTX）と結合させることにより、還元反応性 PDC（RGDC-SS-DTX）を構築しました。{0}この設計は、腫瘍細胞内の高濃度のグルタチオン (GSH) を活用しています。腫瘍細胞内でジスルフィド結合が効率的に還元され、正常細胞内では安定したまま活性薬剤が放出されます。インビトロ研究では、RGDC-SS-DTX が腫瘍細胞の G2/M 期停止とアポトーシス誘導において遊離 DTX よりも優れており、同時に正常細胞に対する毒性を大幅に軽減していることが示されています。この戦略は、PDC プラットフォームが応答性リンカー設計を通じて空間的に正確な薬物送達をどのように達成できるかを示しています。
Ⅲ． PD-L1 ターゲティングペプチド: 免疫チェックポイント阻害剤が「小型化」される場合
抗体-ベースの免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は、高コスト、腫瘍浸透性の低下、全身毒性などの課題に直面しています。ペプチド-ベースの ICI は代替手段となる可能性がありますが、そのほとんどは生体内での有効性が不十分です。
IKCRPCY (IKC){0}}ファージ ディスプレイによって同定されたヘプタペプチド-は、別の答えを提供します。このペプチドはPD-L1に対してナノモルの親和性を示し、共培養したT細胞におけるIL-2の分泌を回復させることができます。研究者らはさらに、Ce6 とジヒドロポルフィリン e6 (Ce6) の複合体 (Ce6-IKC) を設計し、光線力学療法と免疫チェックポイント遮断の相乗効果を実現しました。
CT26 両側腫瘍モデルでは、IKC 治療と組み合わせた Ce6-IKC PDT は腫瘍増殖を有意に阻害し、免疫原性細胞死マーカー (カルレティキュリン、HMGB1) の発現を誘導し、CD8+ T 細胞浸潤を増加させました。さらに重要なことに、対側（未治療）腫瘍量は、アブスコパル効果の72%の明確な証拠によって減少した。
この研究は、ペプチド医薬品のユニークな利点を示しています。ペプチド医薬品は、化学修飾を通じて複数の治療機能を単一の分子に統合できますが、抗体プラットフォームで達成するにははるかに複雑です。
IV.ペプチド LYTAC: 細胞外標的分解の新しいパラダイム 標的タンパク質分解 (TPD) 技術-PROTAC や分子接着剤を含む-は、低分子医薬品の設計ロジックに革命をもたらしました。ただし、これらの技術は細胞内タンパク質しか分解できません。細胞膜タンパク質と分泌タンパク質（ヒトのコード遺伝子の約 40% を占める）は依然としてその手の届かないところにあります。
2020年にBertozzi氏のチームが提案したLYTAC（リソソーム標的キメラ）概念は、このギャップを埋めた。抗体-ベースの LYTAC は、合成が煩雑で、腫瘍浸透が限られ、コストが高いという問題があります。
研究者らは、GLP-1 ベースのペプチド LYTAC システム (APCTAC) に注目しました。このシステムは、GLP-1 類似体 (スメグルチニンやエクセナチドの修飾配列など) を標的タンパク質結合分子に結合させ、細胞表面上の標的タンパク質 (PD-L1 など) を分解のためにリソソームに導きます。
動物モデルでは、APCTAC は PD{0}}L1 の強力な分解を達成し、免疫抑制性の腫瘍微小環境を免疫刺激性の微小環境に変換しました。抗体療法と比較して、APCTAC は同等または優れた抗腫瘍効果を達成しながら、誘発する炎症性損傷は大幅に減少しました。{3}}
これは方向性を示しています。ペプチド医薬品は「標的化」から「分解」へ、そして「阻害シグナル」から「分子の除去」へ移行しています。 V. 革新的なデリバリー: 血液脳関門の克服と薬物動態の改善
ペプチド医薬品の長年の問題は、生体内での安定性が低く、半減期が短いことです。-現在の研究は、さまざまな角度からこの課題に取り組んでいます。
神経膠芽腫の治療において、研究者らは血液脳関門を迂回し、対流促進送達（CED）によって脳実質に直接注入される自己組織化ペプチド{{0}{1}コンジュゲート（OncoPDC）（OncoPDC）を開発しました。{{0}{2}これらのコンジュゲートには、受容体-結合リガンド（IL4RまたはIL13R 2を標的とする）、本質的に無秩序なペプチドドメイン（脳内で徐放を達成する）、および抗腫瘍薬（SN38）という3つの機能モジュールが含まれています。-。自己組織化構造は、体温によって誘発される原位置リザーバーを形成し、腫瘍部位での薬物の滞留時間を延長し、術後の神経膠腫の迅速な除去という課題に対処するための新しい戦略を提供します。
全身送達に関しては、pH 応答性ポリマー ナノ粒子が抗 -PD- L1 ペプチドの標的送達と STING 経路の相乗的活性化に使用されます。{0}このナノシステムは、PEO-PC7A両親媒性ブロック共重合体から自己集合した-もので、中性pHでは安定しており、酸性の腫瘍微小環境（pH 6.2-6.8）で抗-PD-L1ペプチドを放出します。同時に、PC7A ドメイン自体が cGAS-STING 経路を活性化し、統合された免疫チェックポイントの遮断と自然免疫の活性化を達成します。この「単一材料、二重機能」戦略は、ナノデリバリーシステム設計の新しい方向性を表しています。
結論：「キャリア」から「治療ロジック」へ
これまで、腫瘍研究におけるペプチドの役割は、薬物を目的地に届けるナビゲーターである「ターゲティング リガンド」に単純化されることがよくありました。{0}ただし、前述の進歩により、まったく異なる状況が明らかになりました。
ペプチドは治療ロジックの中核になりつつあります。
これらは、RAS-SOS1 などの治療不可能な PPI 標的を直接ブロックする環状ペプチド分子である可能性があります。それらは、RGDC-SS-DTX などの PDC の「認識モジュール + 応答スイッチ」であり、腫瘍細胞内の還元環境に応答して薬物を放出します。それらは、化学修飾による免疫チェックポイント遮断と光線力学療法を統合する「二機能性分子」である可能性があります。それらは、阻害ではなく分解によってPD-L1を除去するLYTACシステムである可能性があります。あるいは、ナノデリバリープラットフォームと組み合わせたインテリジェントシステムであり、同時に薬物動態の最適化と免疫活性化の役割を果たすこともできます。
本当の新規性は「さらに別のペプチド薬」にあるのではなく、ペプチドが抗体の「バックアップ」薬としての役割を超え、抗体や小分子とはまったく異なる論理的に一貫した介入パラダイムを開発しているという事実にある。分子サイズ、ターゲティング方法、作用機序、プログラム可能性のユニークな組み合わせにより、がん治療の特定の側面において、特に PPI のターゲティング、正確な分解、多機能分子設計においてかけがえのない価値がもたらされています。-